Ανεπιθύμητες ενέργειες GLP-1: Πρακτικές συμβουλές για κλινικούς ιατρούς

Οι GLP-1 αγωνιστές έχουν πλέον καθιερωθεί τόσο στην θεραπεία του Σακχαρώδη Διαβήτη όσο και στην θεραπευτική φαρέτρα του παγκόσμιου προβλήματος της παχυσαρκίας. Θα επικεντρωθούμε λοιπόν,  σε ορισμένες από τις πρόσφατα επισημασμένες παρενέργειες των GLP-1, οι οποίες έχουν εμφανιστεί στα λαϊκά μέσα ενημέρωσης και στην ιατρική βιβλιογραφία και έχουν προκαλέσει κάποια ανησυχία. Ωστόσο, τα οφέλη των GLP-1 υπερτερούν κατά πολύ των δυσμενών επιπτώσεων για την πλειοψηφία των ατόμων που ζουν με διαβήτη τύπου 2 ή παχυσαρκία.  Αναφορά γίνεται για αγωνιστές GLP-1 που κυκλοφορούν στην χώρα μας, όπως  η λιραγλουτίδη,  η ντουλαγλουτίδη,  η σεμαγλουτίδη,  και η τιρζεπατίδη, η οποία είναι ένας διπλός αγωνιστής GLP/GIP.

Γαστρεντερικές (GI) παρενέργειες, οι πιο συχνές…

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι πιθανό να συναντήσουμε με τους αγωνιστές GLP-1: γαστρεντερικές (GI) παρενέργειες. Αυτές περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, κοιλιακή διάταση, δυσπεψία, μετεωρισμό και ρέψιμο δηλαδή ένα ευρύ φάσμα πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών του γαστρεντερικού συστήματος.

Αυτά συμβαίνουν κυρίως κατά την κλιμάκωση της δόσης, συνήθως εξασθενούν με την πάροδο του χρόνου και είναι συνήθως ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας. Οι παρενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος εξαρτώνται από τη δόση, επομένως μπορούμε να εξετάσουμε το ενδεχόμενο πιο αργής κλιμάκωσης της δόσης ή διακοπή φαρμάκων για όσους έχουν μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες. Λόγω αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών του γαστρεντερικού συστήματος, οι αγωνιστές GLP-1 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική νόσο όπως φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, επεισόδια παραλυτικού ειλεού και διαβητικής γαστροπάρεσης.

Οι στρατηγικές αντιμετώπισης συνιστούν, συζήτηση με τους ασθενείς για τον μετριασμό αυτών των παρενεργειών του γαστρεντερικού συστήματος. Περιλαμβάνουν κυρίως συμβουλές σχετικά με τις διατροφικές συνήθειες. Συνιστάται στα άτομα να τρώνε πιο αργά, να τρώνε μόνο εάν πεινούν πραγματικά και να σταματήσουν να τρώνε μόλις αισθανθούν χορτάτοι. Η κατανάλωση μικρότερων μερίδων πιο συχνά κατά τη διάρκεια της ημέρας, αντί για μεγαλύτερα γεύματα δύο έως τρεις φορές την ημέρα  και η αποφυγή φαγητού αργά το βράδυ ή πριν τον ύπνο μπορούν επίσης να βοηθήσουν στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του γαστρεντερικού συστήματος. Επιπλέον, η συζήτηση για τη σύνθεση της διατροφής μπορεί να είναι χρήσιμη. Συμβουλή να ακολουθείται μια δίαιτα χαμηλή σε λιπαρά, αποφυγή στα πολύ γλυκά ή πικάντικα τρόφιμα και  καλή ενυδάτωση, τόσο με τροφές πλούσιες σε νερό όσο και με πρόσληψη τουλάχιστον 2 έως 2,5 λίτρων ημερησίως διαυγών υγρών, εξαιρουμένου τσάι, καφέ και χωρίς ή ελάχιστο αλκοόλ. Για ορισμένα άτομα με γαστρεντερικές παρενέργειες , μπορεί να βοηθήσει η βραχυπρόθεσμη χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων, αντιεμετικών, καθαρτικών και αντιδιαρροϊκών φαρμάκων.

GLP1 & Κίνδυνος Παγκρεατίτιδας;

Δεν είναι γνωστό αν υπάρχει αιτιατή συσχέτιση μεταξύ GLP-1 και παγκρεατίτιδας. Κάποιες μελέτες υποδεικνύουν ελαφρώς υψηλότερο κίνδυνο οξείας παγκρεατίτιδας, με μία μελέτη να δείχνει μια σωρευτική επίπτωση 1 έτους 0,32% για τους χρήστες έναντι 0,20% για τους μη χρήστες. Συνολικά, ωστόσο, η παγκρεατίτιδα είναι ασυνήθιστη.

Μεταξύ 2007 και 2025 στο Ηνωμένο Βασίλειο, αναφέρθηκαν από τη Ρυθμιστική Υπηρεσία Φαρμάκων και Προϊόντων Υγείας (MHRA)., 1296 περιπτώσεις παγκρεατίτιδας πιθανά οφειλόμενες σε χρήση GLP-1, εκ των οποίων οι 19 ήταν θανατηφόρες, σε ένα πλαίσιο όμως περισσότερων από 25 εκατομμυρίων συσκευασιών αγωνιστή GLP-1 που διανεμήθηκαν μόλις τα τελευταία 5 χρόνια.

Πρόσφατη μετανάλυση (J Clin Med . 2025 Feb 1;14(3):944.) από 61 οργανισμούς υγειονομικής περίθαλψης εντός των ΗΠΑ. Σε 969.240 ασθενείς που είχαν διαγνωστεί με T2DM, το 9,7% (93.608) ήταν σε GLP-1 RA και το 90,3% (875.632) δεν ήταν. Μετά την διαλογή, το δείγμα περιλάμβανε 81.872 ασθενείς σε κάθε κοόρτη. Ο κίνδυνος παγκρεατίτιδας μεταξύ των δύο ομάδων δεν ήταν στατιστικά διαφορετικός μεταξύ των δύο κοόρτων στους 6 μήνες με (0,1% έναντι. 0,1%, p = 0,04), και παρέμεινε χωρίς σημαντική αύξηση με την πάροδο του χρόνου, στο 1 έτος (0,1% έναντι. 0,2%, p = 0,02), 3 έτη (0,2% έναντι. 0,3%, p = 0,001), και 5 έτη (0,3% έναντι. 0,4%, p < 0,001). Συμπερασματικά η χρήση των GLP-1 RA σε ασθενείς με T2DM δεν φάνηκε να αυξάνει τον κίνδυνο παγκρεατίτιδας. Στην πραγματικότητα, συσχετίστηκε με χαμηλότερο ποσοστό παγκρεατίτιδας σε αυτούς τους ασθενείς σε σύγκριση με εκείνους που δεν έλαβαν θεραπεία με GLP-1 RA.

Ως κλινικοί γιατροί έχουμε οδηγίες να παραμείνουμε σε επαγρύπνηση για σημεία και συμπτώματα οξείας παγκρεατίτιδας σε άτομα που λαμβάνουν αγωνιστές GLP1 και να συμβουλεύουμε τους ασθενείς να αναζητήσουν επείγουσα ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν σοβαρό και επίμονο κοιλιακό άλγος κυρίως στο δεξιό υποχόνδριο, που ακτινοβολεί στην πλάτη και μερικές φορές συνοδεύεται από ναυτία και έμετο.

Εάν υποπτευόμαστε παγκρεατίτιδα, πρέπει φυσικά να σταματήσουμε τον αγωνιστή GLP-1 και δεν πρέπει να ξαναρχίσουμε τη θεραπεία εάν επιβεβαιωθεί η διάγνωση. Γενικά, τα φάρμακα GLP-1 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε άτομα με ιστορικό παγκρεατίτιδας, επεισόδια χολοκυστίτιδας με χολολιθίαση ή παγκρεατίτιδα που προκαλείται από αλκοόλ.

Προσοχή,  μπορεί να είναι δύσκολο να αναγνωρίσουμε την παγκρεατίτιδα στα αρχικά της στάδια, καθώς τα συμπτώματα μπορεί να αποδοθούν στις παρενέργειες του γαστρεντερικού σωλήνα, όπως έχει ήδη συζητηθεί.

Ποιες άλλες σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να γνωρίζουμε Τριχόπτωση

 Η τριχόπτωση μπορεί να είναι παρενέργεια των αγωνιστών GLP-1, επηρεάζοντας έως και 1 στα 10 άτομα που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα. Αυτό πιθανότατα οφείλεται στο φαινόμενο της τελογενούς εκροής, η οποία είναι μια παροδική μορφή τριχόπτωσης που δεν προκαλεί ουλές και εμφανίζεται έως και 3-4 μήνες μετά από ένα φυσιολογικό ή ψυχολογικό έναυσμα. Το εν λόγω έναυσμα εδώ είναι η σημαντική απώλεια βάρους που σχετίζεται με τους αγωνιστές GLP-1. Είναι σημαντικό ότι πρέπει να καθησυχάσουμε τους ασθενείς ότι αυτή η τριχόπτωση είναι παροδική και αναστρέψιμη. Τα μαλλιά θα ξαναφυτρώσουν τους επόμενους 3-6 μήνες.

Πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION)

Η μη αρτηριακή πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION), είναι μια πρόσφατα ανακαλυφθείσα επιπλοκή. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, εκδόθηκε πρόσφατη προειδοποίηση σχετικά με αυξημένο κίνδυνο για NAION, ειδικά με όλες τις μορφές σεμαγλουτίδης (δηλαδή Wegovy, Ozempic και Rybelsus). Το NAION, για όσους δεν είναι εξοικειωμένοι με αυτό, είναι μια κατάσταση που προκαλεί ξαφνική επιδείνωση της όρασης, συνήθως στο ένα μάτι. Οι ασθενείς συνήθως περιγράφουν ξαφνική ανώδυνη απώλεια όρασης στο ένα μάτι που συχνά περιγράφεται ως θόλωση ή θόλωση της όρασης.

Το NAION εμφανίζεται λόγω μειωμένης ροής αίματος στο οπτικό νεύρο. Ονομάζεται μη αρτηριακό επειδή αυτή η μείωση της αιμάτωσης συμβαίνει χωρίς φλεγμονή των αιμοφόρων αγγείων, διακρίνοντάς την από αρτηριακά αίτια. Τα άτομα που ζουν με Διαβήτη τύπου 2 διατρέχουν ούτως ή άλλως, αυξημένο κίνδυνο για NAION, ιδίως όταν συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου όπως το κάπνισμα, η υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία.

Το NAION έχει αναφερθεί σπάνια σε συνδυασμό με σεμαγλουτίδη για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Κάθε άτομο που αναφέρει ξαφνική απώλεια όρασης, συμπεριλαμβανομένης της μερικής απώλειας, με σεμαγλουτίδη θα πρέπει να παραπέμπεται επειγόντως στην οφθαλμολογία για εξειδικευμένη αξιολόγηση και η σεμαγλουτίδη θα πρέπει, φυσικά, να διακόπτεται. Είναι αναγκαίο να συμβουλεύουμε τους ασθενείς να αναζητήσουν επείγουσα ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν ξαφνική απώλεια όρασης ή ταχεία επιδείνωση της όρασης με τη σεμαγλουτίδη.

Και πάλι, συνολικά, το NAION είναι πολύ σπάνιο. Οι εκτιμήσεις δείχνουν ότι μπορεί να επηρεάσει έως και 1 στα 10.000 άτομα που λαμβάνουν σεμαγλουτίδη. Από το 2018, έχουν υπάρξει μόνο τρεις αναφορές NAIONμε σεμαγλουτίδη στο πλαίσιο περίπου 10 εκατομμυρίων συσκευασιών σεμαγλουτίδης που διανεμήθηκαν μόλις τα τελευταία 5 χρόνια.

Χρήση αγωνιστή GLP-1 σε γυναίκες που χρησιμοποιούν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT) ή θεραπεία φαρμάκου με στενά θεραπευτικά επίπεδα.

Είναι γνωστό ότι, όλοι οι αγωνιστές GLP-1 καθυστερούν τη  γαστρική κένωση και ως εκ τούτου, υπάρχει πιθανότητα να επηρεαστεί η απορρόφηση των συγχορηγούμενων από του στόματος φαρμάκων. Ωστόσο, δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για τα περισσότερα από του στόματος φάρμακα. Εάν ένα άτομο λαμβάνει ένα φάρμακο στενού θεραπευτικού δείκτη (πχ. διγοξίνη, λίθιο, βαρφαρίνη,Τ4, κλπ.), μπορεί να δικαιολογείται στενότερη παρακολούθηση χρησιμοποιώντας την κλινική μας κρίση.

GLP-1 Επίλογος

Συμπερασματικά, χρειάζεται γνώση, πάντα στενή παρακολούθηση και εγρήγορση για οποιαδήποτε φαρμακευτική αγωγή. Ωστόσο ενώ υπάρχουν ορισμένες ανησυχίες σχετικά με τους αγωνιστές GLP-1, τα καρδιαγγειακά, νεφρολογικά και μεταβολικά οφέλη των GLP-1 υπερτερούν κατά πολύ των πιθανών δυσμενών επιπλοκών για την πλειοψηφία των ατόμων που ζουν με διαβήτη τύπου 2 ή παχυσαρκία.